来那替尼（Hertinib）

来那替尼(Hertinib)是一种可口服的HER-2受体酪氨酸激酶的6,7-二取代-4-苯胺基喹啉-3-腈不可逆抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。来那替尼不可逆地与HER-2受体结合，从而减少细胞中的自磷酸化作用，这显然是通过靶向受体的ATP结合口袋中的半胱氨酸残基进行的。

用于1.先前已接受过曲妥珠单抗辅助治疗的早期HER2阳性乳腺癌成人患者的延长辅助治疗，2.联合卡培他滨治疗已接受过两种或以上治疗方案的转移性晚期HER2阳性乳腺癌成人患者。

用这种试剂处理细胞会抑制下游信号转导事件和细胞周期调节途径。阻滞在细胞分裂周期的G1-S(Gap 1 / DNA合成)阶段过渡;并最终减少了细胞增殖。来那替尼还抑制表皮生长因子受体(EGFR)激酶和EGFR依赖性细胞的增殖。

与拉帕替尼和阿法替尼一样，它是人表皮生长因子受体2（Her2）和表皮生长因子受体（EGFR）激酶的双重抑制剂。它通过与这些蛋白质中的半胱氨酸侧链共价结合来抑制它们。Hertinib是由惠氏发现并最初开发的; 辉瑞公司继续发展至乳腺癌III期，并于2011年将其授权给Puma Biotechnology。2016年9月，Puma向美国FDA 提交了一项新药申请，用于治疗一些HER-2阳性乳腺癌患者的neratinib。2017年7月，它被美国FDA批准用于早期HER2过表达/扩增乳腺癌的成人患者的辅助治疗（基于曲妥珠单抗辅助治疗后）。

目前，在HER2阳性乳腺癌治疗中，化疗联合或序贯曲妥珠单抗辅助治疗是标准疗法，但停止曲妥珠单抗治疗后，仍有患者出现复发，从曲妥珠单抗一年方案治疗的后6个月至曲妥珠单抗完成后1年内复发可能性最高。2017年7月被美国FDA批准上市的来那替尼正是急需新的治疗手段，用于降低早期HER2阳性乳腺癌复发风险。
来那替尼作用靶点广泛而特异，可靶向作用于HER1/HER2/HER4，是目前HER2药物中靶点最为广泛的一类药物，在曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼耐药后仍可以考虑来那替尼为主的治疗。
即使HER2存在点突变时，使用来那替尼仍可获得较好的疗效。HER2除了发生扩增外，其基因也可以发生原发的突变，与继发突变一致。目前已经发现的HER2点突变有：G309A、L755S、del755–759、D769H、D769Y、V777L、P780ins、V842I和R896C。细胞系实验证明，上述突变均对临床试验的药物来那替尼敏感。
在安全性方面，腹泻等胃肠道毒性仍旧是来那替尼最常见的不良反应，不过来那替尼治疗导致的不良反应可管理。腹泻不严重且可逆，重度腹泻发生在早期、持续时间短、没有导致严重并发症，且通过预处理可提高耐受性并减少重度腹泻的发生率和持续时间。
研究结果还显示：除了乳腺癌外，来那替尼在有HER2突变的非小细胞肺癌、宫颈癌、胆道系统肿瘤以及唾液腺肿瘤中，均有明显的疗效，均有患者肿瘤缩小超过30%，甚至有部分患者出现了肿瘤完全缓解。

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