瑞戈非尼 （Renib）

 主要成分：瑞戈非尼 化学名称：4-(4-{3-[4-氪-3-(三氪甲基)硅基}-3-氪氧基)-N2-甲基数据库-2-咪唑羺酺郺一水合物

化学结构式： 分子式：C21H15ClF4N4O3•H2O

份量：500.83

本品辅料有：微晶纤维素，交际甲基纤维素钉，聚维发酵，硬脂酸钙，二氧化硅和薄膜包装剂

【性状】本品为浅粉色椤圆形薄薄膜衣片。

【剂量】40mg*90粒

【适应症】 1. 适合用于治疗曾经接受过以克里嘿茶、奥沙利铂和伊立代替康为基础的化疗, 以及时候接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移2.一旦接受过甲磁酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部后期的、无法手技术去除的或转移性的胃肠道间质瘤（GIST ）你者。

【规格】 40mg 【用法用量】 第2页/共23页推荐剂量为160mg（4片，每片含40mg）非尼），每天一次，于每一次治疗的前21天口服，28天为一次治疗。使用方法瑞戈非尼片应在每天同一时间，在低脂早餐（脂肪含量 30%）后随水整片服。你不得在同一天服用两种药剂以弥补（前一天）漏服的药剂量。如果服用瑞戈非尼后出现哦吐，同一天内你不得 再次服药。 治疗时间 应持持续治疗直至你不能临床受益或出现不可耐受的病毒反应。断给药或降低药剂量。应服用每次40mg（一片）的药剂量调整。建议每天最低剂量为80mg。每天最高剂量为160mg。

【禁忌】对活性物质或添加剂有超敏反应的察者。

【注意事项】 肝脏病毒性在瑞戈非尼治疗组患者中，视频观察到肝功能检查（ALT、AST及胆红素）异常。中报了高度肝功能检查异常（3至4级）和伴有临床表现（包括致命结局）的肝脏功能障碍（见“不好反应”）。与高加索人相比较，在临床研究中接受瑞戈非尼治病的亚洲（尤其是日本）你高度肝能检查异常以及肝功能障碍的发生率较高。建议在开始瑞戈非尼治疗之前进行肝功能检查（ALT、AST及胆红素），并在治疗开始的2月内严密监测（至少两周一次）。此后，应至少每月定期监测或根据临床指标调整监测次数。酸转移酸（UGT）1A1防腐剂（见“药物相交互作用”）。 Gilbert综征者可能出现轻度间接（未结合）胆红素血肿。观察到肝功能检测恶化并认为与瑞戈非尼治疗有关的那者（即没有明显的其他原因，如胆后胆汁淤积或疾病进展），应采取表2中的药剂改变和监测建议。瑞戈非尼主要经肠途径消去。建议对轻度或中度肝损毁者严密监测总体安全（见“用法用量”和“药代动力学”）。由于尚未对瑞戈非尼治疗肝功能Child-Pugh C你进行研究，并与此类懂者体内暴露量可能增加，因此不建议瑞戈非尼用于此类人群。 皮肤毒性手足皮肤反应（HFSR）或掌着腿红肿疼痛综合征和皮肤损伤是瑞戈非尼治疗时最常见的皮肤不良反应（见“不良反应”应”）。与高加索人比，在临床研究中接受瑞戈非尼治疗的亚洲（尤其是日本）患者 HFSR 的发生率更高。预防 HFSR 的涂抹包控制胸部，使用鞋垫和手套，预防对脚底和手HFSR的管理可能包括使用角质层分离剂乳剂（如含尿素、水杨酸或α淀粉酸的乳剂，仅局限于受累区）和保湿霜（随意涂抹）缠结症状。反应，应考量减少或暂停时中断瑞戈非尼，如果不好反应是高度或持续性的，应考虑永远停止使用戈非尼（见“使用方法使用量”）。出血第11页/共23页研究表现，瑞戈非尼与血事件发生率升高相关，其中一些事情是致命的（见“不良反应”）。对你提出血病的病人，使用抗凝药（如华法林和软绵绵基香豆素）或其他因随用药增加出血风险的把握者，应监测血细胞计数和凝血参数。如果出现需要紧急医学干预期的严重出血，应考疑永久停用瑞戈非尼。率升高（见“不良反应”）。开始瑞戈非尼治疗之前应控制血压。建议监测血压并依照准医疗实施处设置高血压。如果尽管采取足够的医学管理仍出现高度或持续性高血压，经临床医生同意，应暂停治疗和（或）减少药剂量。如果出现高血压危象，应终止瑞戈非尼治疗。死亡发生率升高相关（见“不良反应”）。不确定型心绞痛或新发心绞痛（开始瑞戈非尼治疗后 3 个月内）、近期心肌筋死（开始瑞戈非尼治疗后 6 个月内）的患者和纽约心脏病协会（NYHA）2级或以上的心力衰竭者均未被纳入临床研究。肌缺血和（或）梨死的者，建议中断瑞戈非尼直至恢复。对一个例子你可能在获得利益和风险进行仔细思考后，可以做重新开始瑞戈非尼治疗的决定。如果未恢复，应永远停止使用瑞戈非尼。可逆性后部脑病综合征（ PRES）报告PRES与瑞戈非尼治疗相关（见“不良反应”）。PRES的身体特征和症状包括疾病发生、头痛、精神状态改变、视觉力阻障或皮肤质盲，伴随或不伴随有高血压。PRES的诊断需要脑成像证明。对那PRES的认主，建议停用瑞戈非尼，并控制高血压，对他病采取支持性医学管理。 胃肠穿孔及瘘管 报告报告瑞戈非尼治疗的患者出现胃肠穿孔（包括致命结局）和瘘（见“不良反应”）。关的并发症。建议对出现胃肠穿孔或瘘的你停用瑞戈非尼。生化及代谢实验室检查异常血肿、低刺血肿及低刺血肿）及代谢异常（包促甲状态兴奋素、脂肪发酵及淤粉发酵升高）的发生率升高有关系。这些异常通常为轻度至中度，并无临床表现，且通常不需要中断药或降药剂。建议在瑞戈非尼治疗期间监测生化及代谢 参数，并在需要时根据标准临床实践开始合适的替代疗法。如果出现继续或反反复复的表现着异常，应考第12页/共23页疑中断给药或降低药剂用量，或永久停止瑞戈非尼治疗。口疮合并发症由于具有抗血管生成性的药品可能抑制或伤口合，为预防起见，建议对接受大手艺的知者暂时中断瑞戈非尼。修复瑞戈非尼治疗的决定。关于补充的重要信息 每次 160 mg 的日剂剂量含 2.427 mmol（或 55.8 mg）的锤。来源于大豆）。 对驾驭和使用机器能量的影响 没有关于瑞戈非尼对驾驭或使用机器的能量影响的研究。如果你在瑞戈非尼治疗期间出现影反应其注意意力和反应的症状，建议其在影反应消除后再驱动或者使用器械。 【孕妇及催乳期女性用药】 育龄妇女/男性与女性避孕 必须告知育龄妇女瑞戈非尼可能伤害胎儿儿。 育龄妇女和男性应在治疗期间和治疗后达 8 周内确保有效避免妊娠。妈咪 没有关于瑞戈非尼使用于孕妇的数据。根据作机制作，妈咪期间服用瑞戈非疑似伤害胎儿。动物研究研究表明出生宿主病毒性（见“药理毒理”）。娘娘时期不得使用瑞戈非尼，除非明示必要，并经过仔细思考对母亲的获得利益和对胎儿的风险之后，方可使用。戈非尼或其代谢产品是否经人乳排泄。在大鼠体内，瑞戈非尼或其代谢物经乳汁排泄。不能排除对母乳​​喂养婴儿的风险。瑞戈非尼可能损害婴儿长和发育（见“药理毒理”）。 瑞戈非尼治疗期间必须停止咳乳。生命力 没有关于瑞戈非尼对人类类生命力影响的数据。动物研究的结果表明，瑞戈非尼可损性男性和女性性生命力（见“药理毒理”）。68 mg 的卵磷脂（来自于大豆）。研究。如果你在瑞戈非尼治疗期间出现现影反应其意力和反应的症状，建议其在影响消除后再驾驭或使用器械。避孕必须告知育龄妇女瑞戈非尼可能伤害胎儿。育龄妇女和男性应在治疗期间和治疗后达8周内确保有效避免胎儿。 妈咪没有关于瑞戈尼使用孕妇的数据。 根据作机制作，妈咪期间服用瑞戈非疑似伤害胎儿。动物研究显示出生物病毒性（见“药理毒理”）。妈期间不得使用瑞戈非尼，除非明示必要，并经过仔细考查对母亲的获得利益和对胎儿的风险之后，方可使用。代谢产品是否经人乳排列。风险。瑞戈非尼可能破坏婴儿的寿命和发育（见“药理毒”理”）。 瑞戈非尼治疗期间必须停止卧乳。 生命力没有关于瑞戈非尼对人类类生命力影响的数据。果表明，瑞戈非尼可损毁男性和女性性生殖力（见“药理毒理”）。

【儿童用药】 没有瑞戈非尼使用于知觉转移性直肠癌的儿童人群的相关数据。尚不确定瑞戈非尼以18岁下胃肠道间质瘤（GIST）你中的安全和有效性。不可使用数据。

【老年用药】在临床研究中，老年知者（年在65岁及以上）与青年知者间在暴露量、安全性或有效方面无相关差异异。 【药物相互作用】 CYP3A4和UGT1A9的抑制剂或CYP3A4的诱导剂身体外数据表明，瑞戈非尼由细胞色素CYP3A4和尼姑二醇酸葡萄葡糖醇酸转移酶UGT1A9代谢。唑是一种强CYP3A4抑制剂，该药（400 mg，给药18天）联合单体剂量瑞戈非尼（160 mg，第5天给药）给药，导致瑞戈非尼的平均暴露量（AUC）增加约33%，活性代谢产品物M-2（氧气化物）和M5 （氧气化物和N-去甲基）的平均暴晒量减少约90%。基于尚未研究CYP3A4活性的强抑制剂（如克林霉素、葡萄柚）汁、伊曲康唱、发酵康唱、泡沙康唱、泰利粉素和伏立康唱）对瑞戈非尼及其代谢产品 物的稳定暴露量的影响，建议避免同时使用此一些药物。 由于尚未研究强UGT1A9防腐剂（如甲灭酸、二氪尼柳和尼酸）对瑞戈非尼及其代谢产品的稳定状态暴露量的影响，建议瑞戈非尼治疗期间应避免同时给予药。利福平是一种强CYP3A4诱剂，该药（600 mg，给药9天）联合单剂量瑞戈非尼（160 mg，第7天给药）给药，导致瑞戈非尼的AUC减少约50%，活性代谢产品M -5的平均暴露量增加3至4倍，活性代谢产品M-2的暴露量没有变化。其他强CYP3A4诱剂（如仙妃英、卡马西平、仙巴比仙和贯叶连翘）也可能促使瑞戈非尼的代谢。应避免同时使用强CYP3A4诱导剂，或应考虑选择无诱导CYP3A4可能性或诱导可能性极小的替代合并用药。 UGT1A1和UGT1A9底部物质体外数据表明，瑞戈非尼及其活性代用品M -2抑制UGT1A1和UGT1A9引导的葡萄糖醇酸碱化，而M-5仅在体内达到稳定时的浓度下才抑制UGT1A1。瑞戈非尼给药中断5天后给伊立替康，导向SN- 38（一种UGT1A1的底物和伊立替康的活代谢物）的AUC增加约44%。同时，也观察到伊立替康的AUC增加约28%。这表明联合使用瑞戈非尼可能增加UGT1A1和UGT1A9底部物质的全身暴露量。乳糜耐药蛋白（BCRP）和P-糖蛋白底物质体外数据表明，瑞戈非尼、M -2和M-5是bcrp（ic50值40至70纳摩尔[瑞戈瑞戈非] 390纳摩尔[m-2代谢]和150纳摩尔[m-5] [m-5代谢]）而瑞戈非尼和M-2为P-糖蛋白（IC50值约2微摩尔[瑞戈非尼]和1.5微摩尔[M-2代谢产品]）的抑制剂，体内稳定时可达到上记浓度。联合使用瑞戈 第14页/共23页 非尼可能会升高同服的BCRP底物（如甲醛喔）或P-糖蛋白底物（如地）高辛）的血液浓度。 P -糖蛋白和BCRP的防腐剂或P-糖蛋白的诱剂 体外研究表明活性代表物M-2和M-5是P-糖蛋白和BCRP的底物。BCRP和P-糖鸡蛋白的防腐剂和诱剂可能会破坏M-2和M-5的暴露。这些发现的临床意义不明。峰浓度8.1微摩尔）的浓度下，瑞戈非尼是细胞色素CYP2C8（Ki值0.6微摩尔）、CYP2C9（Ki值4.7微摩尔）、CYP2B6（Ki值5.2微摩尔）的竞争性抑制剂。对CYP3A4（Ki值11.1微摩尔）和CYP2C19（ Ki值16。4微摩尔）的身体外抑制作用不太明显。 为评价瑞戈非尼160 mg给药14天对CYP2C8（罗格列酒）、CYP2C9（S型华法林）、CYP 2C19（奥美拉歌）和CYP3A4（咪达张伦）的探针底物的药物代动力学影响，实施了一项探针底物临床研究。药物代动力学数据表明，瑞戈非尼可以与CYP2C8、CYP2C9、CYP3A4和CYP2C19底物同时给药，而不会产生有临床意义的药物相互作用（见“注意事项”）。抗生素浓度时间曲线显示，瑞戈非尼及其代谢产品可能会经历肝肠循环（见“药代动力学”）。与影响胃肠菌丛的抗生命素同时给药，可能干涸瑞戈非尼的肠胃循环，而且可能导致瑞戈非尼暴晒量减少少。 这些可能在相互使用的临床意义不明，但可能导致瑞戈非尼有效率降低。药剂可能通过形状形成不溶性复合物与瑞戈非尼发生相互作用，这种复合物可能影响吸收（或再吸收），从而可能导致暴露量减少。这些可能在相互作用中临床意义不明，但可能导致瑞戈非尼有效率降低。 【药物】过量】临床研究的瑞戈非尼的最高药剂量为每天220毫克。此药剂量下最常见的药物不良反应为皮肤病学事 件、声响困难、腹胀、粘膜炎、口干、食欲下降、高血压和疲劳。 瑞戈非用药过量没有专门的解毒药。采取最佳支持治疗，并应对患者观察，直至临床稳定。专业人士采摘最佳支持治疗，并应对患者观察，直至临床稳定。专业人士采摘最佳支持治疗，并应对患者观察，直至临床稳定。

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